Functional Rescue of β<sub>1</sub>‐Adrenoceptor Dimerization and Trafficking by Pharmacological Chaperones
Notice bibliographique
Résumé
Site-directed mutagenesis guided by evolutionary trace analysis revealed that substitution of V179 and W183 within a cluster of evolutionarily important residues on the surface of the fourth transmembrane domain of the beta(1)-adrenergic receptor (beta(1)AR) significantly reduced the propensity of the receptor to self-assemble into homodimers as assessed by bioluminescence resonance energy transfer in living cells. These results suggest that mutation of V179 and W183 result in conformational changes that reduce homodimerization either directly by interfering with the dimerization interface or indirectly by causing local misfolding that result in reduced self-assembly. However, the mutations did not cause a general misfolding of the beta(1)AR as they did not prevent heterodimerization with the beta(2)AR. The homodimerization-compromised mutants were significantly retained in the endoplasmic reticulum (ER) and could not be properly matured and trafficked to the cell surface. Lipophilic beta-adrenergic ligands acted as pharmacological chaperones by restoring both dimerization and plasma membrane trafficking of the ER-retained dimerization-compromised beta(1)AR mutants. These results clearly indicate that homodimerization occurs early in the biosynthetic process in the ER and that pharmacological chaperones can promote both dimerization and cell surface targeting, most likely by stabilizing receptor conformations compatible with the two processes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».