Abstract LB-354: A novel orally-bioavailable small-molecule inhibitor of Stat3 regresses human breast and lung cancer xenografts
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Constitutive activation of STAT3, a member of the Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) family of proteins, occurs with a high frequency in diverse human tumors and is a molecular abnormality promoting carcinogenesis and tumor progression. Although STAT3 has been targeted for anticancer drug development, there is presently no STAT3 drug in the clinic. To identify potent therapeutics for tumors harboring constitutively-active STAT3, the key dimerization step in STAT3 activation was targeted in small-molecule drug development. A novel, orally bio-available small-molecule inhibitor has been identified that binds STAT3 SH2 domain with a KD of 504 nM. BP-1-102 blocks constitutively-active STAT3 signaling and selectively inhibits growth, survival, migration and invasion of diverse STAT3-dependent tumor cells in vitro. BP-1-102-mediated inhibition of aberrantly-active STAT3 in tumor cells suppresses the expression of c-Myc, Cyclin D1, Bcl-xL, Survivin, and vascular endothelial growth factor (VEGF). Further, treatment with BP-1-102 of breast cancer cells harboring aberrantly-active STAT3 disrupts STAT3-NFκB cross-talk and blocks the phosphorylation of focal adhesion kinase and paxillin, while enhancing E-cadherin expression. Intravenous or oral administration of BP-1-102 furnishes micromolar or microgram levels in tumor tissues and inhibits growth of human breast and lung tumor xenografts. Data together identify BP-1-102 as a small-molecule STAT3 inhibitor with a great potential for clinical development. The oral bioavailability represents a substantial advancement in the discovery of small-molecule STAT3 inhibitors as novel anticancer drugs. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr LB-354. doi:1538-7445.AM2012-LB-354
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».