P2‐120: Inflammasome‐mediated activation of caspase‐1 and caspase‐6 in primary human neurons
Notice bibliographique
Résumé
Caspase-6, a key cysteine protease, is up-regulated in Alzheimer disease (AD) neurons and causes axonal degeneration in the absence of cell death. The activation of Caspase-6 is regulated upstream by the inflammatory Caspase-1, a component of a multiprotein complex known as inflammasomes; consisting principally of a nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor, apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain (ASC) and Caspase-1. While inflammasome function and intrinsic innate immunity have been well investigated in macrophages, little is known in neurons. In this study we examine the role of intrinsic neuronal immunity in regulating Caspase-6 activation. mRNA and protein expression of the main protein components of the inflammasomes were assessed by quantitative RT-PCR and western blots of primary human neurons. Purinergic P2X7 receptors (P2X7R) were targeted with the agonist benzylated ATP (BzATP) to induce the inflammasome. P2X7R-mediated pore formation was assessed by the uptake of the YO-PRO-1 dye. Caspase-1 and Caspase-6 activity was measured using the fluorogenic substrates Z-YVAD-AFC and Z-VEID-AFC, respectively. P2X7R mRNA was expressed in neurons but not in astrocytes. Treatment of neurons with BzATP induced a considerable uptake of the YO-PRO-1 dye and this uptake was completely inhibited by Brilliant Blue G, a specific P2X7R antagonist. These results indicate that P2X7R activation is opening the pannexin pore. Activation of the inflammasome by BzATP was confirmed by increased Caspase-1 activity. Quantitative RT-PCR showed that inflammasome components, IPAF-1, AIM-2, NALP1, and ASC mRNA were expressed in neurons but only the NALP1 mRNA increased with BzATP treatment. No NALP3 or NALP6 inflammasome receptor expression was observed. BzATP-induced a sequential increase of Caspase-1 YVADase activity and Caspase-6 VEIDase activity within 30 min and 1 hr of treatment, respectively. Blocking Caspase-1 with inhibitor Z-YVAD-fmk reduced Caspase-6 activity in BzATP-treated neurons, confirming that inflammasome formation and Caspase-1 activity are upstream of Caspase-6 activation. These results provide the first characterization of inflammasome components in neurons. Their presence implies that neurons have intrinsic innate immune mechanisms involved in Caspase-1 and Caspase-6 activation. Furthermore, these mechanisms could explain the Alzheimer brain associated increased levels of interleukin-1-beta, a cytokine produced only by Caspase-1.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
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