Multigenic Control of Drug Response and Regulatory Decision-Making in Pharmacogenomics: The Need for an Upper-Bound Estimate of Genetic Contributions
Notice bibliographique
Résumé
Nature or nurture? To what extent genetics play a role in drug efficacy and safety? These questions are not new. They are however gaining increasing prominence with the implementation of pharmacogenomics in various facets of medicine ranging from therapeutics, drug development and regulatory science to research funding decisions. For predisposition to common complex diseases, twin and family studies have been the mainstay for estimating genetic components of the attendant risk. On the other hand, the rapid pace of drug development in the pharmaceutical industry and the need for faster regulatory decisions call for an approach of higher throughput to identify the compounds for which heritability is likely to play a significant role in their pharmacokinetics and/or pharmacodynamics. A second predicament related to multifactorial nature of drug effects is that one typically observes a considerable overlap in the distribution of drug response phenotypes among subpopulations identified by each pharmacogenomic biomarker. This is in sharp contrast to monogenic pharmacological traits wherein it is feasible to partition the patient populations into discrete subgroups by analysis of a single gene. Hence, as pharmacogenomic investigations progress from monogenic to increasingly multigenic or multifactorial drug response phenotypes, the regulatory decision-makers are faced with a dilemma: How can a reviewer or a clinician determine if a given separation of a drug response profile by a pharmacogenomic biomarker is worthwhile for clinical implementation? The present manuscript makes an attempt to address these broad and emerging issues in pharmacogenomics and regulatory science. We propose that a comparison of inter- versus intra-subject variability in drug response under minimal environmental exposure may provide an upperbound estimate of heritability of drug efficacy and safety. It is also argued that seemingly modest changes in population averages may underestimate the dramatic impact of a genetic biomarker at the tails of a population. To this end, a conceptual framework for graded risk assessment among subpopulations with overlapping quantitative phenotypes is presented. We conclude with a broader discussion of the evolution of genetic biomarkers from monogenic to multigenic traits in pharmacology, the associated ethical, social and therapeutic policy corollaries and the challenges lying ahead.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».