Abstract 987: Comprehensive characterization of urothelial bladder cancer: a TCGA Project update
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Urothelial carcinoma (UC) is a major cause of morbidity and mortality for which there are no approved molecularly targeted agents and few good treatment options beyond cisplatin-based chemotherapy. As part of The Cancer Genome Atlas (TCGA) Project, we analyzed 131 chemotherapy-naive, muscle-invasive UC tumors for somatic mutations, DNA copy number variants (CNVs), mRNA and microRNA expression, protein expression and phosphorylation, DNA methylation, transcript splicing, gene fusion, viral integration, pathway perturbation, clinical correlates, and histopathology (TCGA Research Network, Nature, in press). Whole-exome sequencing showed 29 recurrently mutated genes. Potential therapeutic targets include altered PIK3CA, ERBB2, FGFR3, TSC1, and ERBB3, plus mutated chromatin-regulating genes MLL, MLL2, MLL3, CREBBP, CHD7, SRCAP, ARID1A, KDM6A (UTX), and EP300. There were 22 arm-level CNVs and 27 focally amplified or deleted regions. CDKN2A was deleted in 47%. Low-pass whole genome sequencing identified FGFR3-TACC3 fusions. Viral DNA was identified in 6% (CMV, HHV6B, HPV16, BK polyoma), and viral transcripts were identified in 4% (CMV, BK polyoma, HPV16). . mRNA-seq identified 4 tumor clusters. Cluster I shows papillary morphology and FGFR3 dysregulation. Clusters I and II express high HER2 (ERBB2) and estrogen receptor beta signaling signature, sharing features with Luminal A breast cancer. Cluster III shows similarities to Basal-like breast and squamous cell head and neck carcinomas. . Integrated analyses confirm alteration of multiple pathways, including cell cycle regulation (93%), kinase and PI3-K signaling (72%), and epigenetic regulation (histone-modifiers: 89%; SWI/SNF nucleosome remodeling complex: 64%). Recurrent alterations in the PI3-kinase/AKT/mTOR pathway (42%) and RTK/RAS pathway (44%) are potentially actionable. . Overall, this study and others have identified multiple druggable targets in UC. FGFR3 is activated by mutation, gene fusion, and overexpression, suggesting clinical trials of FGFR3 inhibitors. PI3-kinase/mTOR/AKT/TSC1 pathway alterations are frequent, and mutation in TSC1 has been associated with response to mTOR inhibitors. ERBB2 amplifications and activating mutations may be targetable with agents such as trastuzumab, trastuzumab-DM1, lapatinib, and neratinib. The frequent alterations in epigenetic regulatory pathways suggest trials of agents such as the bromodomain inhibitors. The project is now being updated on the basis of data on 117 additional tumors. Citation Format: John N. Weinstein, Jaegil Kim, Chad J. Creighton, Rehan Akbani, Katherine A. Hoadley, William Y. Kim, Margaret B. Morgan, Toshinori Hinoue, Andrew Cherniack, Xiaoping Su, Andrew J. Mungall, Michael C. Ryan, Jonathan E. Rosenberg, Dean F. Bajorin, Bogdan Czerniak, Donna Hansel, Victor E. Reuter, Brian D. Robinson, Hikmat A. Al-Ahmadie, Jeffrey S. Damrauer, Wei Zhang, Yuexin Liu, Dmitry Gordenin, Joshua M. Stuart, Nikolaus Schultz, Gordon Robertson, Raju Kucherlapati, Peter W. Laird, Gordon B. Mills, David J. Kwiatkowski, Seth P. Lerner, representing TCGA's Bladder Cancer Working Group. Comprehensive characterization of urothelial bladder cancer: a TCGA Project update. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 987. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-987
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».