Astrocytic poly(ADP‐ribose) polymerase‐1 activation leads to bioenergetic depletion and inhibition of glutamate uptake capacity
Notice bibliographique
Résumé
Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is a ubiquitous nuclear enzyme involved in genomic stability. Excessive oxidative DNA strand breaks lead to PARP-1-induced depletion of cellular NAD(+), glycolytic rate, ATP levels, and eventual cell death. Glutamate neurotransmission is tightly controlled by ATP-dependent astrocytic glutamate transporters, and thus we hypothesized that astrocytic PARP-1 activation by DNA damage leads to bioenergetic depletion and compromised glutamate uptake. PARP-1 activation by the DNA alkylating agent, N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG), caused a significant reduction of cultured cortical astrocyte survival (EC(50) = 78.2 +/- 2.7 microM). HPLC revealed MNNG-induced time-dependent reductions in NAD(+) (98%, 4 h), ATP (71%, 4 h), ADP (63%, 4 h), and AMP (66%, 4 h). The maximal [(3)H]glutamate uptake rate (V(max)) also declined in a manner that corresponded temporally with ATP depletion, falling from 19.3 +/- 2.8 in control cells to 2.1 +/- 0.8 nmol/min/mg protein 4 h post-MNNG. Both bioenergetic depletion and loss of glutamate uptake capacity were attenuated by genetic deletion of PARP-1, directly indicating PARP-1 involvement, and by adding exogenous NAD(+) (10 mM). In mixed neurons/astrocyte cultures, MNNG neurotoxicity was partially mediated by extracellular glutamate and was reduced by co-culture with PARP-1(-/-) astrocytes, suggesting that impairment of astrocytic glutamate uptake by PARP-1 can raise glutamate levels sufficiently to have receptor-mediated effects at neighboring neurons. Taken together, these experiments showed that PARP-1 activation leads to depletion of the total adenine nucleotide pool in astrocytes and severe reduction in neuroprotective glutamate uptake capacity.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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