Mechanism of Accelerated Current Decay Caused by an Episodic Ataxia Type-1-Associated Mutant in a Potassium Channel Pore
Notice bibliographique
Résumé
In Kv1.1, single point mutants found below the channel activation gate at residue V408 are associated with human episodic ataxia type-1, and impair channel function by accelerating decay of outward current during periods of membrane depolarization and channel opening. This decay is usually attributed to C-type inactivation, but here we provide evidence that this is not the case. Using voltage-clamp fluorimetry in Xenopus oocytes, and single-channel patch clamp in mouse ltk- cells, of the homologous Shaker channel (with the equivalent mutation V478A), we have determined that the mutation may cause current decay through a local effect at the activation gate, by destabilizing channel opening. We demonstrate that the effect of the mutant is similar to that of trapped 4-aminopyridine in antagonizing channel opening, as the mutation and 10 mm 4-AP had similar, nonadditive effects on fluorescence recorded from the voltage-sensitive S4 helix. We propose a model where the Kv1.1 activation gate fails to enter a stabilized open conformation, from which the channel would normally C-type inactivate. Instead, the lower pore lining helix is able to enter an activated-not-open conformation during depolarization. These results provide an understanding of the molecular etiology underlying episodic ataxia type-1 due to V408A, as well as biophysical insights into the links between the potassium channel activation gate, the voltage sensor and the selectivity filter.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».