Multiple Functional Effects of RET Kinase Domain Sequence Variants in Hirschsprung Disease
Notice bibliographique
Résumé
The REarranged during Transfection (RET) gene encodes a receptor tyrosine kinase required for maturation of the enteric nervous system. RET sequence variants occur in the congenital abnormality Hirschsprung disease (HSCR), characterized by absence of ganglia in the intestinal tract. Although HSCR-RET variants are predicted to inactivate RET, the molecular mechanisms of these events are not well characterized. Using structure-based models of RET, we predicted the molecular consequences of 23 HSCR-associated missense variants and how they lead to receptor dysfunction. We validated our predictions in biochemical and cell-based assays to explore mutational effects on RET protein functions. We found a minority of HSCR-RET variants abrogated RET kinase function, while the remaining mutants were phosphorylated and transduced intracellular signals. HSCR-RET sequence variants also impacted on maturation, stability, and degradation of RET proteins. We showed that each variant conferred a unique combination of effects that together impaired RET protein activity. However, all tested variants impaired RET-mediated cellular functions, including cell transformation and migration. Our data indicate that the molecular mechanisms of impaired RET function in HSCR are highly variable. Although a subset of variants cause loss of RET kinase activity and downstream signaling, enzymatic inactivation is not the sole mechanism at play in HSCR.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».