Identification and Analysis of a Novel Mutation in the FOXC1 Forkhead Domain
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: To determine the genetic and biochemical defects that underlie Axenfeld-Rieger malformations, identify the pathogenic mutation causing these malformations, and understand how these mutations alter protein function. METHODS: FOXC1 was amplified from a proband with Axenfeld-Rieger malformations and the proband's mother. PCR products were sequenced to identify the pathogenic mutation. Site-directed mutagenesis was used to introduce this mutation into the FOXC1 cDNA. A synthetic mutation at the same position was also introduced, and both natural and synthetic proteins were tested for their ability to localize to the nucleus, bind DNA, and transactivate gene expression. RESULTS: A novel missense mutation (L86F) was identified in FOXC1 in this family. The mutation is located in alpha-helix 1 of the forkhead domain. Biochemical assays showed that the L86F mutation does not affect nuclear localization of FOXC1, but reduces DNA binding and significantly reduces transactivation. The severity of the disruption to FOXC1 protein activity does not appear to correspond well with the severity of the phenotype in the patient. Analogous studies using a L86P, a known alpha-helix breaker, severely disrupts FOXC1 function, revealing the importance of helix 1 in FOXC1 structure and function. CONCLUSIONS: A novel mutation in helix 1 of the FOXC1 forkhead domain has been identified and the importance of position 86 in FOXC1 activity demonstrated. These studies also identified the role of helix 1 in FOXC1 function and provide further evidence for the lack of strong genotype-phenotype correlation in FOXC1 pathogenesis. Normal development appears to be dependent on tight upper and lower thresholds of FOXC1 activity.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».