P1‐061: HMG‐CoA reductase as a risk factor and modulator of Alzheimer pathology
Notice bibliographique
Résumé
Several epidemiological studies report that utilization of 3-hydroxymethyl-3-glutaryl-coenzyme A reductase (HMGR) inhibitors at mid-life can reduce the risk of developing sporadic Alzheimer's disease (AD) by as much as 70%, depending on the type of statin used. However, administration of these inhibitors in clinically diagnosed subjects with mild-to-moderate AD confers no benefits over time. We have reported previously evidence of a genetic association between the specific HMGR genetic variants and sporadic AD. In this study, we systematically investigated the contribution of HMGR genetic heterogeneity on AD pathophysiology by examining single-nucleotide polymorphisms in a large but highly homogenous population isolate composed of French Canadians who are descendants of the French founder population who immigrated in North America in the 1700s. A polymorphism in intron B was found to reduce the risk of AD by more than 50%, equaling the protection provided by the apolipoprotein E2 allele in the same population. HMGR mRNA prevalence and protein levels were found to be markedly reduced in the cortical but not in cerebellar area. The effect was found to be genotype driven as well. In contrast, a second polymorphism in intron M was found to significantly increase the risk of AD in a gender specific manner, targeting more specifically women (O.R.: 3.6; p < 0.001). The presence of the intron M risk allele significantly correlates with neurofibrillary tangle densities in six different brain regions in apoE4-negative AD subjects, but not with senile plaque prevalence: consistent with the reported pathological changes reported in brains of AD cases who also happen to be long term users of statins. In conclusion, HMGR common polymorphisms act as genetic modifiers of risk, age of onset and NFTs accumulation, whereas the protective intron B variant reduces risk and HMGR expression in a manner consistent with the reported mode of action of statins.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».