P4‐163: A model for sterol dysregulation in Alzheimer's disease brain
Notice bibliographique
Résumé
Altered CH metabolism and up-regulation of heme oxygenase-1 (HO-1) are characteristic of AD-affected neural tissues. We recently determined that HO-1 over-expression suppresses total CH levels by augmenting liver X receptor-mediated CH efflux and enhances oxysterol formation in cultured astroglia. Lipids and proteins were extracted from post-mortem human frontal cortex and cerebellum (control) derived from subjects with sporadic AD, mild cognitive impairment (MCI) and no cognitive impairment (NCI; n=17 per group) enrolled in the Religious Orders Study, an ongoing clinical-pathologic study of aging and AD. Total CH, CH precursors and relevant oxysterols were quantified by GC-MS. HO-1 protein concentrations were measured by ELISA. The relationships of sterol/oxysterol levels to HO-1 concentrations and clinical/demographic variables were determined by multivariate analysis. Decreased CH and increased oxysterol concentrations in the cortex correlated significantly with HO-1 levels in MCI and AD, but not NCI. In cortex but not cerebellum, specific oxysterols correlated with disease state, increasing neuropathological burden, neuropsychological decline, age, E4 genotype and gender. In conjunction with our previous in vitro data, we suggest a model for altered sterol homeostasis in MCI and AD: In the normal aging brain, sterol homeostasis is maintained by pathways governing baseline CH biosynthesis, CH efflux and oxysterol formation. In NCI, glial HO-1 expression and its influence on sterol metabolic pathways are minimal. In initial, ‘compensated' MCI and AD, enhanced HO-1 expression stimulates CH biosynthesis, oxysterol formation and CH efflux by the astroglial compartment. Glial CH efflux (facilitating CH delivery for neuronal repair and egress across the blood-brain barrier) exceeds biosynthesis, and CH levels in affected brain are normal or diminished. In ‘de-compensated' AD, massive uptake of CH (derived from widespread neuronal degeneration) overwhelms glial efflux pathways resulting in increased brain CH levels. The latter suppresses de novo CH biosynthesis (negative servomechanism as in peripheral tissues) and brain CH precursor levels decline. A rationale whereby prevention or amelioration of the ‘decompensated' stage of brain CH homeostasis may prove neuroprotective in AD will be discussed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».