Inhibition of DNA Methyltransferase Activates Tumor Necrosis Factor α–Induced Monocytic Differentiation in Acute Myeloid Leukemia Cells
Notice bibliographique
Résumé
Transcriptional silencing via promoter methylation of genes important for cell growth and differentiation plays a key role in myeloid leukemogenesis. We find that clinically achievable levels of 5-aza-2'-deoxycytidine (5-AZA-dC), a potent inhibitor of DNA methylation, can modify chromatin and restore the ability of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) to induce monocytic differentiation of the acute myeloid leukemia cells NB4 and U937. Although 5-AZA-dC cannot fully induce differentiation, we show that 5-AZA-dC acts directly on TNFalpha-responsive promoters to facilitate TNFalpha-induced transcriptional pathways leading to differentiation. 5-AZA-dC regulates the expression of Dif-2, a TNFalpha target gene, by deacetylating chromatin domains in a methylation-dependent manner. Chromatin immunoprecipitation analyses of the Dif-2 promoter show histone hyperacetylation and a recruitment of the nuclear factor-kappaB transcription factor in response to 5-AZA-dC. Furthermore, 5-AZA-dC plus TNFalpha enhances the level of phosphorylated RNA Pol II at the Dif-2 promoter via synergistic recruitment of TFIIH. We conclude that nonspecific changes in chromatin can allow a specific transcriptional inducer to overcome blocks in leukemic cell differentiation. Our results support the concept of low doses of 5-AZA-dC acting in combination with other agents to target epigenetic changes that drive malignant growth in leukemic cells. [Cancer Res 2009;69(1):55-64].
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».