Identification and Characterization of an Intermediate Taxol Binding Site Within Microtubule Nanopores and a Mechanism for Tubulin Isotype Binding Selectivity
Notice bibliographique
Résumé
Tubulin, the primary subunit of microtubules, is remarkable for the variety of small molecules to which it binds. Many of these are very useful or promising agents in cancer chemotherapy. One of the most useful of these is paclitaxel. The tubulin molecule is itself an alpha/beta heterodimer, both alpha- and beta-tubulin monomers existing as multiple isotypes. Despite the success of paclitaxel as an anticancer drug, resistance often occurs in cancer cells and has been associated with variations in tubulin isotype expression, most notably with the increased expression of betaIII-tubulin. Paclitaxel is thought to reach its binding site on beta-tubulin by diffusion through nanopores in the microtubule wall. It has been suggested that a transitional step in this process may be the binding of paclitaxel to an intermediate site within a nanopore, from which it moves directly to its binding site in the microtubule interior facing the lumen. To test this hypothesis, we have computationally docked paclitaxel within a microtubule nanopore and simulated its passage to the intermediate binding site. Targeted molecular dynamics was then used to test the hypothesis that paclitaxel utilizes the H6/H7 loop as a hinge to move directly from this intermediate binding site to its final position in the luminal binding site. We observed that this motion appears to be stabilized by the formation of a hydrogen bond involving serine 275 in beta-tubulin isotypes I, IIa, IIb, IVa, IVb, V, VII, and VIII. Interestingly, this residue is replaced by alanine in the betaIII and VI isotypes. This observation raises the possibility that the observed isotype difference in paclitaxel binding may be a kinetic effect arising from the isotype difference at this residue. We are now able to suggest derivatives of paclitaxel that may reverse the isotype-specificity or lead to an alternate stabilizing hydrogen-bond interaction with tubulin, thus increasing the rate of passage to the luminal binding site and hopefully offering a therapeutic advantage in paclitaxel resistant cases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».