Hydrolysis of the damaged deoxythymidine glycol nucleoside and comparison to canonical DNA
Notice bibliographique
Résumé
Genomic integrity is continually under attack by both endogenous and exogenous sources. One of the most common forms of damage is oxidation of the thymine nucleobase to form (5R,6S)-dihydroxy-5,6-dihydro-thymine (thymine glycol or Tg), which stops DNA polymerases and is thus cytotoxic. Thymine glycol damage is repaired through a variety of mechanisms, including the multi-step base excision repair (BER) pathway. In the first BER step, the glycosidic bond of the dTg nucleotide is hydrolyzed by a DNA glycosylase. In order to understand the catalytic effect of the glycosylases, the corresponding uncatalyzed mechanisms and barriers are required, as well as an appreciation of the relative reactivity of the glycosidic bond with respect to the corresponding canonical nucleoside. To this end, the PCM-B3LYP/6-31+G(d) reaction potential energy surfaces (PES) for deoxythymidine (dT) and dTg hydrolysis are characterized in the present study using solvent-phase optimizations and a model containing three explicit water molecules. The surfaces are comparable to those generated using functionals that account for dispersion interactions (B3LYP-D3 and M06-2X). Mapping the PES as a function of the glycosidic bond length and nucleophile-sugar distance reveals a synchronous S(N)2 mechanism as the lowest energy pathway for damaged dTg hydrolysis, which contrasts the preferred dissociative S(N)1 mechanism isolated for the deglycosylation of natural dT. As proposed for other enzymes, the difference in excision pathway may at least in part help the enzyme selectively target the damaged base and discriminate against the natural counterpart. Interestingly, the barrier to dTg deglycosylation (ΔG(‡) = 138.0 kJ mol(-1)) is much higher than for dT deglycosylation (ΔG(‡) = 112.7 kJ mol(-1)), which supports the stability of this lesion and clarifies the catalytic feat presented to DNA repair enzymes that remove this detrimental damage from the genome. Although nucleotide excision repair (NER) typically targets bulky DNA lesions, the large calculated barrier for dTg deglycosylation rationalizes why the NER mechanism also excises this non-bulky lesion from cellular DNA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».