P2‐398: Targeting alzheimeric pathologies using small‐molecule therapies: A multi‐targeted approach
Notice bibliographique
Résumé
The complex pathophysiology of Alzheimer's disease (AD) mandates the phase-out of the ‘one drug, one target’ method in favor of a multi-targeted approach for the development of novel AD pharmacotherapies. Multifunctional treatments that target various Alzheimeric pathologies are likely to inflict a disease-modifying effect (DME) that can halt and/or reverse disease progression. Our research encompasses the design, development and biological evaluation of novel heterocyclic compounds with an Alzheimeric multifunctional profile. Emphasis is on targeting cholinergic dysfunction (via cholinesterase inhibition), amyloid toxicities (via Aβ-aggregation inhibition, radical scavenging) and tau pathology (via T-aggregation inhibition). Methodology utilizes advanced computational, chemical and biological tools to generate a biological profile for compounds within a chemical library. In vitro, in situ and in vivo assessments are conducted and combined with molecular docking studies to acquire structure-activity relationship data (SAR) that can identify novel pharmacophores for a multi-targeted therapeutic strategy. Our recent efforts with developing a 2,4-disubstituted pyrimidine ring (DPR) template yielded promising results in achieving multifunctional activity against the cholinesterases, Aβ aggregation and β-secretase. In our quest to improve cholinesterase potency and add to the biological profile, we are investigating the potential of heteroatom-based, bicyclic rings as a substitute for the 2,4 DPR template. These novel bicyclic-based compounds will incorporate features necessary to attain dual cholinesterase inhibition, multi-mode Aβ aggregation inhibition and antioxidant capabilities. The design also focuses on establishing a good pharmacological profile with favorable blood-brain-barrier passage. Preliminary docking studies demonstrated the ability of these bicyclic compounds to closely interact with the catalytic site of both cholinesterases as well as extend toward the peripheral site of AChE. In addition, the heterocyclic nature of the template ring allows it to interact with various key aggregation residues of the Aβ and tau peptides. The size and chemical nature of the substituents attached to the bicyclic template govern the compounds biological capabilities.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».