Molecular determinants involved in activation of caspase 7
Notice bibliographique
Résumé
During apoptosis, initiator caspases (8, 9 and 10) activate downstream executioner caspases (3, 6 and 7) by cleaving the IDC (interdomain connector) at two sites. Here, we demonstrate that both activation sites, site 1 and site 2, of caspase 7 are suboptimal for activation by initiator caspases 8 and 9 in cellulo, and in vitro using recombinant proteins and activation kinetics. Indeed, when both sites are replaced with the preferred motifs recognized by either caspase 8 or 9, we found an up to 36-fold improvement in activation. Moreover, cleavage at site 1 is preferred to site 2 because of its location within the IDC, since swapping sites does not lead to a more efficient activation. We also demonstrate the important role of Ile195 of site 1 involved in maintaining a network of contacts that preserves the proper conformation of the active enzyme. Finally, we show that the length of the IDC plays a crucial role in maintaining the necessity of proteolysis for activation. In fact, although we were unable to generate a caspase 7 that does not require proteolysis for activity, shortening the IDC of the initiator caspase 8 by four residues was sufficient to confer a requirement for proteolysis, a key feature of executioner caspases. Altogether, the results demonstrate the critical role of the primary structure of caspase 7's IDC for its activation and proteolytic activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».