High throughput screening of small molecule libraries for modifiers of radiation responses
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: An unbiased approach of drug discovery through high-throughput screening (HTS) of libraries of chemically defined and bioactive small molecule compounds was used to identify modulators of radiation injury with an emphasis on radioprotectors and mitigators rather than radiosensitisers. Assay system endpoints included radiation-induced genotoxicity and DNA damage in yeast and apoptosis in murine lymphocytes. Large-scale data mining of chemically diverse libraries identified agents that were effective with all endpoints. HTS of bioactive compound libraries against murine lymphocytes profiled tetracycline and fluoroquinolone antibiotics and cyclopiazonic acid as having activity, and structure-activity analysis showed a common pharmacophore. Purine nucleosides, the interferon inducer tilorone, and linoleic acid were also identified as potential mitigators of radiation damage that often were also radioprotective. Many of these compounds enhance DNA repair, have anti-inflammatory activity, and stimulate hematopoiesis. Selected compounds within these initial verified hits from both types of libraries identified potent mitigators of lethal whole body irradiation (WBI) in mice. CONCLUSION: In spite of the fact that in vitro HTS has limitations and is unable to fully recapitulate all aspects of the complex in vivo acute radiation response, it identified several classes of molecules that had activity as radioprotectors and radiomitigators of the hematopoietic system in vivo. In the future, addition of 3-dimensional (3-D) or stem cell cultures or pathway analysis, may improve the power of HTS, but our findings indicate that common, evolutionary conserved, canonical pathways can be identified that could be exploited to mitigate radiation-induced defects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».