Optimization of Microbial Specificity in Cyclic Peptides by Modulation of Hydrophobicity within a Defined Structural Framework
Notice bibliographique
Résumé
In the present study we have utilized the structural framework of the analog GS14K4 (cyclo(VKLd-KVd-YPL KVKLd-YP, where d denotes a d-amino acid)), to examine the role of hydrophobicity in microbial activity and specificity. The hydrophobicity of GS14K4 was systematically altered by residue replacements in the hydrophobic sites of the molecule to produce a series of analogs that were either less or more hydrophobic than the parent compound. Circular dichroism spectroscopy and reversed-phase high performance liquid chromatography analysis showed that the molecules were structurally similar and only differed in overall hydrophobicity. The hydrophobicity of GS14K4 was found to be the midpoint for hemolytic activity, with more hydrophobic analogs exhibiting increased hemolytic activity and less hydrophobic analogs showing decreased hemolytic activity. For antimicrobial activity there were differences between the hydrophobicity requirements against Gram-positive and Gram-negative microorganisms. The hydrophobicity of GS14K4 was sufficient for maximum activity against Gram-negative microorganisms and yeast, with no further increases in activity occurring with increasing hydrophobicity. With Gram-positive microorganisms significant increases in activity with increasing hydrophobicity were seen in three of the six microorganisms tested. A therapeutic index (calculated as a measure of specificity of the peptides for the microorganisms over human erythrocytes) served to define the boundaries of a therapeutic window within which lay the optimum peptide hydrophobicity for each microorganism. The therapeutic window was found to be at a lower hydrophobicity level for Gram-negative microorganisms than for Gram-positive microorganisms, although the limits were more variable for the latter. Our results show that the balance between activity and specificity in the present cyclic peptides can be optimized for each microorganism by systematic modulation of hydrophobicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».