Perlecan Proteolysis Induces an α2β1 Integrin- and Src Family Kinase-dependent Anti-apoptotic Pathway in Fibroblasts in the Absence of Focal Adhesion Kinase Activation
Notice bibliographique
Résumé
Dysregulation of apoptosis in endothelial cells (EC) and fibroblasts contributes to fibrosis. We have shown previously that apoptosis of EC triggers the proteolysis of extracellular matrix components and the release of a C-terminal fragment of perlecan, which in turn inhibits apoptosis of fibroblasts. Here we have defined the receptors and pathways implicated in this anti-apoptotic response in fibroblasts. Neutralizing alpha2beta1 integrin activity in fibroblasts exposed to either medium conditioned by apoptotic EC (SSC) or a recombinant perlecan C-terminal fragment (LG3) prevented resistance to apoptosis and is associated with decreased levels of Akt phosphorylation. Co-incubation of fibroblasts for 24 h with SSC or LG3 in the presence of PP2 (AG1879), a biochemical inhibitor of Src family kinases (SFKs) and focal adhesion kinase, showed a significantly decreased anti-apoptotic response. However, focal adhesion kinase gene silencing with RNA interference did not inhibit the anti-apoptotic response in fibroblasts. Src phosphorylation was increased in fibroblasts exposed to SSC, and transfection of fibroblasts with constitutively active Src mutants induced an anti-apoptotic response that was not further increased by SSC. Also, Src(-/-)Fyn(-/-) fibroblasts failed to mount an anti-apoptotic response in presence of SSC for 24 h but developed a complete anti-apoptotic response when exposed to SSC for 7 days. These results suggest that extracellular matrix fragments produced by apoptotic EC initiate a state of resistance to apoptosis in fibroblasts via an alpha2beta1 integrin/SFK (Src and Fyn)/phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-dependent pathway. In the long term, additional SFK members are recruited for sustaining the anti-apoptotic response, which could play crucial roles in abnormal fibrogenic healing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».