Pharmacological Enhancement of β-Hexosaminidase Activity in Fibroblasts from Adult Tay-Sachs and Sandhoff Patients
Notice bibliographique
Résumé
Tay-Sachs and Sandhoff diseases are lysosomal storage disorders that result from an inherited deficiency of beta-hexosaminidase A (alphabeta). Whereas the acute forms are associated with a total absence of hexosaminidase A and early death, the chronic adult forms exist with activity and protein levels of approximately 5%, and unaffected individuals have been found with only 10% of normal levels. Surprisingly, almost all disease-associated missense mutations do not affect the active site of the enzyme but, rather, inhibit its ability to obtain and/or retain its native fold in the endoplasmic reticulum, resulting in its retention and accelerated degradation. By growing adult Tay-Sachs fibroblasts in culture medium containing known inhibitors of hexosaminidase we have raised the residual protein and activity levels of intralysosomal hexosaminidase A well above the critical 10% of normal levels. A similar effect was observed in fibroblasts from an adult Sandhoff patient. We propose that these hexosaminidase inhibitors function as pharmacological chaperones, enhancing the stability of the native conformation of the enzyme, increasing the amount of hexosaminidase A capable of exiting the endoplasmic reticulum for transport to the lysosome. Therefore, pharmacological chaperones could provide a novel approach to the treatment of adult Tay-Sachs and possibly Sandhoff diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».