Abstract 4491: AZD5363, a novel Akt inhibitor, delays prostate cancer progression by inhibiting androgen-receptor activity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction and Objective: Despite initial response to androgen deprivation therapy, prostate cancer (PCa) inevitably progresses after 3 to 4 years to its castration-resistant state (CRPC). Consequently, there is an urgent need for novel therapeutic agents that can prevent or at least prolong the time to CRPC progression. The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt pathway plays a key role in tumor progression and therefore is an attractive pharmacological target. In this study, we assessed the anti-cancer effects of the novel and selective Akt inhibitor, AZD5363, in vitro and in vivo in PCa. Methods: LNCaP and C4-2 cells were treated with AZD5363 and submitted to western blot, qRT-PCR and immunofluorescence analysis. AZD5363 was tested for its ability to modulate PSA transactivation by luciferase assay. Cell viability was assessed by crystal violet and cell cycle population by flow cytometry. For in vivo xenograft studies, LNCaP cells were inoculated s.c. in the flank region of athymic nude mice. Mice were castrated and randomly treated with AZD5363 or control by oral gavage. Tumor volume and serum prostate-specific antigen (PSA) were evaluated twice per week. Results: Here we report that AZD5363 inhibits cell growth in a dose-dependent manner (IC50 ± 200nM) in both LNCaP and C4-2, induces cell apoptosis as measured with PARP cleavage expression, Caspase 3 activity, and increases sub-G1 population (20.2% and 22.2% at 500nM for LNCaP and C4-2 cells, respectively). Interestingly, AZD5363 significantly abrogates androgen-induced PSA transactivation at concentrations > ∼100nM and down-regulates AR expression at concentrations > ∼1μM. These biologic events were accompanied by inhibition of downstream PI3K/Akt signaling. Most important, targeting the Akt-pathway in vivo significantly reduces tumor volume and serum PSA-levels and thereby delays progression to CRPC. Conclusions: This study reports as a preclinical proof-of-principle that targeting PI3K/Akt pathway with AZD5363 inhibits androgen-dependent PCa progression in vitro and in vivo, using the AR-axis as a pharmacodynamic tool. This work was supported by AstraZeneca, the Deutsche Forschungsgemeinschaft (German Research Foundation; Grant number: TH 1482/2-1), the Canadian Institutes of Health Research and l'Association pour la Recherche sur le Cancer (France). Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2011;71(8 Suppl):Abstract nr 4491. doi:10.1158/1538-7445.AM2011-4491
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».