Synthesis and calcium channel modulating effects of modified Hantzsch nitrooxyalkyl 1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐3‐nitro‐4‐(pyridinyl or 2‐trifluoromethylphenyl)‐5‐pyridinecarboxylates
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract A group of racemic nitrooxyalkyl 1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐3‐nitro‐4‐(pyridinyl or 2‐trifluoromethylphenyl)‐5‐pyridinecarboxylates 8a–o were synthesized using modified Hantzsch reactions. In vitro calcium channel antagonist activities, determined using a guinea pig ileum longitudinal smooth muscle (GPILSM) assay, showed that compounds 8a–o exhibited weaker calcium antagonist activity (10 –5 to 10 –7 M range) than the reference drug nifedipine (IC 50 = 1.43 × 10 –8 M). Compounds 8 possessing a C‐4 R 1 = 2‐pyridyl substituent were always more potent than the approximately equiactive analogs having an R 1 = 3‐pyridyl, 4‐pyridyl or 2‐CF 3 ‐C 6 H 4 ‐substituent, within each subgroup of nitrooxyalkyl compounds [R 2 = – (CH 2 ) n ONO 2 (n = 2, 3, 4) or –CH(CH 2 ONO 2 ) 2 ]. Although the length of the R 2 = –(CH 2 ) n ONO 2 substituent (n = 2–4) was not a determinant of smooth muscle calcium antagonist activity when the C‐4 R 1 ‐substituent was 2‐pyridyl, when R 1 was a 3‐pyridyl, 4‐pyridyl, or 2‐CF 3 ‐C 6 H 4 ‐substituent, the relative potency order with respect to the R 2 = –(CH 2 ) n ONO 2 substituent was n = 3 and 4 > n = 2. Replacement of the isopropyl substituent of the ester moiety of the calcium antagonist (±)‐2‐pyridyl 3a by a –(CH 2 ) n ONO 2 (n = 2–4) moiety increased calcium antagonist activity on GPILSM by 8‐fold. In contrast, replacement of the isopropyl substituent of the ester moiety of the calcium agonists (±)‐3‐pyridyl 3b , (±)‐4‐pyridyl 3c or the methyl substituent of the ester moiety of Bay K8644 by a R 2 nitrooxyalkyl substituent resulted in abolition of their calcium agonist effects on GPILSM that is replaced by a smooth muscle calcium antagonist effect. These calcium antagonist data support the concept that incorporation of a nitrooxyalkyl ester substituent constitutes a valuable drug design strategy to enhance Hantzsch 1,4‐dihydropyridine calcium antagonist and/or abolish calcium agonist effects on smooth muscle. Replacement of the isopropyl ( 8b–c ), or the methyl ( 8d ) group by a –CH 2 CH 2 ONO 2 moiety resulted in retention of the cardiac positive inotropic effect where the relative potency order with respect to the C‐4 substituent was 2‐CF 3 ‐C 6 H 6 ‐ (8d) > 3‐pyridyl (8b) ≈ 4‐pyridyl (8c). Model hybrid (calcium channel modulation, ·NO release) compounds, that exhibit dual cardioselective agonist / smooth muscle selective antagonist activities, represent a novel type of 1,4‐dihydropyridine CC modulator that offers a potential approach to drug discovery targeted toward the treatment of congestive heart failure and for use as probes to study the structure–function relationship of calcium channels. Drug Dev. Res. 51:225–232, 2000. © 2001 Wiley‐Liss, Inc.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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