Revealing Atropisomer Axial Chirality in Drug Discovery
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
An often overlooked source of chirality is atropisomerism, which results from slow rotation along a bond axis due to steric hindrance and/or electronic factors. If undetected or not managed properly, this time-dependent chirality has the potential to lead to serious consequences, because atropisomers can be present as distinct enantiomers or diastereoisomers with their attendant different properties. Herein we introduce a strategy to reveal and classify compounds that have atropisomeric chirality. Energy barriers to axial rotation were calculated using quantum mechanics, from which predicted high barriers could be experimentally validated. A calculated rotational energy barrier of 20 kcal mol(-1) was established as a suitable threshold to distinguish between atropisomers and non-atropisomers with a prediction accuracy of 86%. This methodology was applied to subsets of drug databases in the course of which atropisomeric drugs were identified. In addition, some drugs were exposed that were not yet known to have this chiral attribute. The most valuable utility of this tool will be to predict atropisomerism along the drug discovery pathway. When used in concert with our compound classification scheme, decisions can be made during early discovery stages such as "hit-to-lead" and "lead optimization," to foresee and validate the presence of atropisomers and to exercise options of removing, further stabilizing, or rendering the chiral axis of interest more freely rotatable via SAR design, thereby decreasing this potential liability within a compound series. The strategy can also improve drug development plans, such as determining whether a drug or series should be developed as a racemic mixture or as an isolated single compound. Moreover, the work described herein can be extended to other chemical fields that require the assessment of potential chiral axes.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle