654. Targeting Adenoviral Vectors for Use in Breast Cancer Gene Therapy
Notice bibliographique
Résumé
The results of many cancer gene therapy clinical trials to date suggest that improvements must be made to increase gene delivery, expression levels, and/or potency of the genes in order to induce tumour regression. However, increasing any of these parameters will require additional safeguards to protect surrounding normal cells. Our goal is to develop adenoviral vector systems that target tumour cells transcriptionally (using various tumour- and tissue- specific promoters) as well as transductionally (by modifying the viral fiber protein to enhance binding to receptors on the tumour cell surface). We have isolated a novel promoter from the mammaglobin (MGB) gene that displays over ten-fold increase in expression levels in breast cancer cells relative to normal non-tumour cells (Shi, et al., 2004, Mol. Ther., 10:758–767; Shi, et al., 2006, J. Gene Med, in press). We have since developed a breast cancer targeted adenoviral (Ad) vector encoding the “suicide gene” herpes simplex virus (HSV)-1 thymidine kinase (TK) under the control of the MGB promoter (AdMGBTK). HSV-TK was chosen for this study because, in combination with nucleoside analogs, it has potential not only as a therapeutic, but also as an agent for non-invasive imaging of gene transfer in vivo. AdMGBTK, in combination with the prodrug ganciclovir (GCV), induces breast cancer-specific killing at levels comparable to a universal cytomegalovirus (CMV) TK vector. Combination with a radiolabeled TK substrate allows Positron Emission Tomography (PET) imaging in vivo, which has never been performed on breast cancer targeted vectors. In addition, we have engineered a modified-fiber virus to contain the ligand-binding domain of heregulin-α (HRG-α) within the fiber protein of Ad. HRG-α is a ligand for ErbB3 and ErbB4 receptors, both of which are over-expressed in many cancer types, including breast cancer. This modified-fiber virus demonstrated enhanced infection of tumour cells bearing ErbB3 and ErbB4. Generation of a vector expressing TK under the control of the MGB promoter and encapsidated within an HRG-modified fiber virus is in progress. This combination of transcriptional and translational targeting is expected to produce a highly specific breast cancer-targeted adenoviral vector which has potential as a clinical therapeutic.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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