The Power of Visual Imagery in Drug Design. Isopavines as a New Class of Morphinomimetics and Their Human Opioid Receptor Binding Activity
Notice bibliographique
Résumé
The importance of visual imagery and relational thinking manifests itself in a heuristic approach to the design and synthesis of potential morphinomimetics as agonists of the human mu receptor. The well-known class of alkaloids represented by the isopavine nucleus has a topological resemblance to the morphine skeleton, especially when viewed in a particular way. Enantiopure isopavines can be readily obtained from a 1,2 Stevens rearrangement of 13-substituted dihydromethanodibenzoazocines, prepared in four steps from d- and l-amino acids. Consideration of the topology and the expected orientation of the nitrogen lone pair for a better overlap with morphine necessitates the utilization of d-amino acids. By variation of the substituents on the aromatic rings and a judicious choice of ring substituents, it is possible to obtain low nanomolar binding to the human mu receptor while maintaining good to excellent mu/delta selectivity. Agonist-like activity is indicated in a functional assay for one of the analogues originally derived from d-alanine as a precursor. X-ray crystal structures of several compounds corroborate stereochemistries and overall topologies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».