An antiapoptotic Bcl-2 family protein index predicts the response of leukaemic cells to the pan-Bcl-2 inhibitor S1
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Bcl-2-like members have been found to be inherently overexpressed in many types of haematologic malignancies. The small-molecule S1 is a BH3 mimetic and a triple inhibitor of Bcl-2, Mcl-1 and Bcl-XL. METHODS: The lethal dose 50 (LD(50)) values of S1 in five leukaemic cell lines and 41 newly diagnosed leukaemia samples were tested. The levels of Bcl-2 family members and phosphorylated Bcl-2 were semiquantitatively measured by western blotting. The interactions between Bcl-2 family members were tested by co-immunoprecipitation. The correlation between the LD(50) and expression levels of Bcl-2 family members, alone or in combination, was analysed. RESULTS: S1 exhibited variable sensitivity with LD(50) values ranging >2 logs in both established and primary leukaemic cells. The ratio of pBcl-2/(Bcl-2+Mcl-1) could predict the S1 response. Furthermore, we demonstrated that pBcl-2 antagonised S1 by sequestering the Bak and Bim proteins that were released from Mcl-1, andpBcl-2/Bak, pBcl-2/Bax and pBcl-2/Bim complexes cannot be disrupted by S1. CONCLUSION: A predictive index was obtained for the novel BH3 mimetic S1. The shift of proapoptotic proteins from being complexed with Mcl-1 to being complexed with pBcl-2 was revealed for the first time, which is the mechanism underlying the index value described herein.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».