Abstract 4971: Splicing factor kinase regulates metastatic dissemination of human prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Metastasis causes the vast majority of cancer-associated deaths. Despite its clinical significance, the molecular mechanisms that regulate this multi-step process are poorly understood. To successfully disseminate a cancer cell must escape the primary tumor, travel to a distant site, arrest, enter the stroma and grow in a new microenvironment. The presence of circulating tumor cells in patients with metastatic disease and experimental animals with metastatic cancers suggests that tumor invasion is a critical, rate-limiting step in the metastatic process. To identify the key molecular determinants that regulate invasive metastatic lesion formation we performed the first whole-genome, in vivo RNAi screen in an avian embryo model using advanced intravital imaging techniques. We identified numerous novel regulators of cancer cell invasion, including JL1, a splicing factor kinase. In secondary assays, we demonstrated that JL1-depletion inhibits migration of several human cancer cell lines with no effect on proliferation or survival. Furthermore, JL1-deficient human cancer cells display diminished metastatic potential in chicken embryo and mouse models of metastasis. Cancer microarray database mining shows that JL1 gene expression is strongly associated with indicators of poor clinical outcome in prostate cancer, including pathological Gleason score and metastasis. To experimentally determine JL1 association with advanced disease we performed histological examinations of prostate cancer tissue and determined that JL1 staining strongly correlates with prostate cancer progression. JL1 kinase regulates alternative splicing of numerous cellular transcripts in response to stress and growth signals. To examine the molecular mechanism behind JL1 regulation of cancer cell metastasis, we performed exon level microarray analysis on JL1-depleted cancer cell lines. Subsequent interactome analysis identified an enrichment of key regulatory proteins in pro-metastatic networks. Therefore, we hypothesize that abrogated JL1 activity directly promotes prostate cancer cell migration and invasion. In summary, JL1 is a novel regulator of cancer cell metastasis that represents a potential pathological marker for prostate cancer progression, and novel drug target to block invasion and metastasis. Citation Format: David J. Bond, Konstantin Stoletov, Hon Sing Leong, Emma Woolner, Shuhong Liu, Tarek Bismar, Andries Zijlstra, John D. Lewis. Splicing factor kinase regulates metastatic dissemination of human prostate cancer. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr 4971. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-4971
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».