Abstract 4989: Selective inhibitors of the inositol-requiring enzyme 1 kinase domain
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) is a key player in endoplasmic reticulum (ER) stress conditions. IRE1 is a highly conserved ER-membrane protein activated by the unfolded protein response (UPR) or other ER-stressors, such as hypoxia and glucose deprivation. Stress causes IRE1 to undergo oligomerization and autophosphorylation, which triggers nonconventional splicing of XBP-1 mRNA by its cytosolic endonuclease domain. The resulting spliced XBP-1 protein (XBP-1s) is a transcription factor that serves to increase the protein folding capacity and ultimately restore homeostasis of the ER. Thus, sustained IRE1 activity promotes cell survival and inhibition of IRE1 may be a potential therapeutic target for diseases associated with chronic ER-stress, such as neurodegenerative disorders, diabetes, and cancer. Proper RNase function of IRE1 is dependent upon autophosphorylation of the kinase domain. We therefore screened a library of 380 known kinase inhibitors, consisting of tool compounds and compounds already in clinical use, for those with activity against the human IRE1 kinase domain. As a result, a number of compounds were found that potently inhibit phosphorylation of a biotin-STK peptide substrate in the presence of human IRE1 (IC50 < 1 μM), as determined by HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence). The lead compounds were then screened in cell-based assays. Several ATP-mimetic compounds with diverse chemotypes were found to inhibit expression of XBP-1s in human cancer cells under pharmacologically-induced acute ER-stress. Furthermore, transcriptional targets of XBP-1s and phosphorylation of IRE1 were also negatively affected by these compounds. Interestingly one compound in particular, a known ROCK1 (Rho-associated coiled-coil containing protein kinase 1) inhibitor (OICR000287A), was significantly more toxic to cells under acute ER-stress than to unstressed cells. This study suggests that development of ATP-competitive inhibitors of human IRE1 is a promising therapeutic strategy for ER-stress related diseases including myeloma, pancreatic and other secretory cancers. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 4989. doi:1538-7445.AM2012-4989
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».