Decreased nuclear receptor activity and epigenetic modulation associates with down‐regulation of hepatic drug‐metabolizing enzymes in chronic kidney disease
Notice bibliographique
Résumé
Patients with chronic kidney disease (CKD) require many medications. CYP2C and CYP3A drug‐metabolizing enzymes play a critical role in determining the pharmacokinetics of the majority of prescribed medications. These enzymes are transcriptionally regulated by the nuclear receptors pregnane X receptor (PXR) and hepatic nuclear factor 4α (HNF4α). Expression of CYP2C and CYP3A is decreased in CKD; however, the mechanisms by which this occurs is unknown. We induced CKD in rats by 5/6 nephrectomy and used chromatin immunoprecipitation (ChIP) to determine nuclear receptor‐ and epigenetic alteration‐mediated differences in the promoter region of the CYP2C and CYP3A genes. RNA polymerase II and HNF‐4α binding was decreased 76 and 57% in the CYP2C11 promotor and 71 and 77% in the CYP3A2 promoter, respectively ( P <0.05). ChIP also revealed a 57% decrease in PXR binding to the CYP3A2 promoter in CKD rats ( P <0.05). The decrease in PXR and HNF‐4α binding was accompanied by diminished histone 4 acetylation in the CYP3A2 promoter (48%) and histone 3 acetylation in the CYP2C11 (77%) and CYP3A2 (77%) promoter loci for nuclear receptor activation ( P <0.05). This study suggests that decreased nuclear receptor binding and histone acetylation may contribute to the mechanism of drug‐metabolizing enzyme down‐regulation and altered pharmacokinetics in CKD.–Velenosi, T. J., Feere, D. A., Sohi, G., Hardy, D. B., Urquhart, B. L. Decreased nuclear receptor activity and epigenetic modulation associates with down‐regulation of hepatic drug‐metabolizing enzymes in chronic kidney disease. FASEB J. 28, 5388–5397 (2014). www.fasebj.org
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».