Reactive Lipid Species from Cyclooxygenase-2 Inactivate Tumor Suppressor LKB1/STK11
Notice bibliographique
Résumé
LKB1, a unique serine/threonine kinase tumor suppressor, modulates anabolic and catabolic homeostasis, cell proliferation, and organ polarity. Chemically reactive lipids, e.g. cyclopentenone prostaglandins, formed a covalent adduct with LKB1 in MCF-7 and RKO cells. Site-directed mutagenesis implicated Cys210 in the LKB1 activation loop as the residue modified. Notably, ERK, JNK, and AKT serine/threonine kinases with leucine or methionine, instead of cysteine, in their activation loop did not form a covalent lipid adduct. 4-Hydroxy-2-nonenal, 4-oxo-2-nonenal, and cyclopentenone prostaglandin A and J, which all contain alpha,beta-unsaturated carbonyls, inhibited the AMP-kinase kinase activity of cellular LKB1. In turn, this attenuated signals throughout the LKB1 --> AMP kinase pathway and disrupted its restraint of ribosomal S6 kinases. The electrophilic beta-carbon in these lipids appears to be critical for inhibition because unreactive lipids, e.g. PGB1, PGE2, PGF2alpha, and TxB2, did not inhibit LKB1 activity (p > 0.05). Ectopic expression of cyclooxygenase-2 and endogenous biosynthesis of eicosanoids also inhibited LKB1 activity in MCF-7 cells. Our results suggested a molecular mechanism whereby chronic inflammation or oxidative stress may confer risk for hypertrophic or neoplastic diseases. Moreover, chemical inactivation of LKB1 may interfere with its physiological antagonism of signals from growth factors, insulin, and oncogenes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».