Abstract 4512: A novel orally-bioavailable salicylic acid-based small molecular Stat3 inhibitor suppress growth of human breast tumor xenografts
Notice bibliographique
Résumé
Abstract With the critical role of aberrantly active Signal Transducer and Activator of Transcription (Stat) 3 protein in many human cancers, selective small molecular inhibitors targeting the dimerization event would be valuable as therapeutic agents and as chemical probes to clarify the complex biological functions of Stat3. By computational and structural analyses of the interaction between Stat3 and the lead dimerization disruptor, S3I-201.1066, we have designed a diverse set of analogs. We present evidence from in vitro studies that BP-1-102, a structural analog of S3I-201.1066, directly interacts with Stat3, with an affinity (KD) of 504 nM, inhibits in vitro Stat3 DNA-binding activity, with IC50 of 6.8 μM, and selectively inhibits Stat3 activity in human and mouse tumor cell lines that harbor constitutively-active Stat3. By contrast, BP-1-102 has little or no effect on pShc, pJak, pSrc, and pErk levels. Furthermore, BP-1-102 significantly and specifically suppressed the viability, proliferation, and survival of same malignant cell lines harboring aberrant Stat3 at low concentration, with little or no effect on normal NIH3T3 mouse fibroblasts or the mouse thymus epithelial stromal cells (TE-71) that do not harbor aberrant Stat3 activity. Furthermore, treatment of malignant cells harboring aberrant Stat3 activity with BP-1-102 down-regulated the expression of c-Myc, Cyclin D1, Bcl-xL, Survivin, and VEGF, which are known Stat3-regulated genes. These results together strongly suggest the anti-tumor cell effects of BP-1-102 is largely dependent on the inhibition of aberrant Stat3 activity. Significantly, BP-1-102 induced strong antitumor response in mouse xenografts of human breast cancer when administered via intravenous or oral gavage. Our studies identify a novel small-molecule that binds with a high affinity to Stat3 and that blocks Stat3 activation and function, and thereby induces antitumor response in human breast tumor xenografts harboring aberrant Stat3. Key Words: Stat3 inhibitor, antitumor, xenograft, BP-1-102, S3I-201.1066 Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 102nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2011;71(8 Suppl):Abstract nr 4512. doi:10.1158/1538-7445.AM2011-4512
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».