Molecular and Conformational Determinants of Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP) for Activation of the PAC1 Receptor
Notice bibliographique
Résumé
PAC1 receptor is abundant in the CNS and plays an important role in neuronal survival. To identify the molecular determinants and the conformational components responsible for the activation of the PAC1 receptor, we performed a SAR study focusing on the N-terminal domain of its endogenous ligand, PACAP. This approach revealed that residues Asp(3) and Phe(6) are key elements of the pharmacophore of the PAC1 receptor. This study, supported by NMR structural analyses, suggests that the N-terminal tail of PACAP (residues 1 to 4) adopts a specific conformation similar to a turn when it activates the PAC1 receptor. Moreover, the integrity of the alpha-helix conformation observed at positions 5 to 7 appears crucial to allow the binding of PACAP. Characterization of analogues led to the identification of several superagonists, such as [Bip(6)]PACAP27, and of a new potent PAC1 receptor antagonist, [Sar(4)]PACAP38. The bioactive conformation inferred from this SAR study could constitute an appropriate molecular scaffold supporting the design of nonpeptidic PAC1 receptor agonists.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».