Chemical synthesis and <i>in vitro</i> biological evaluation of a phosphorylated bisubstrate inhibitor of type 3 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
Notice bibliographique
Résumé
Type 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase (17beta-HSD) catalyzes the last step in the biosynthesis of the potent androgen testosterone (T) by selectively reducing the C17 ketone of 4-androstene-3,17-dione (delta4-dione), with NADPH as cofactor. This enzyme is thus an interesting therapeutic target for androgen-sensitive diseases. Using an efficient convergent chemical approach we synthesized a phosphorylated version of the best delta4-dione/adenosine hybrid inhibitor of type 3 17beta-HSD previously reported. An appropriately protected C2' phosphorylated adenosine was first prepared and linked by esterification to the steroid delta4-dione bearing an alkyl spacer. After three deprotection steps, the phosphorylated bisubstrate inhibitor was obtained. The inhibitory potency of this compound was evaluated on homogenated HEK-293 cells overexpressing type 3 17beta-HSD and compared to the best non-phosphorylated bisubstrate inhibitor. Unexpectedly, the phosphorylated derivative was slightly less potent than the non-phosphorylated bisubstrate inhibitor of type 3 17beta-HSD. Two hypotheses are discussed to explain this result: 1) the phosphorylated adenosine moiety does not interact optimally with the cofactor-binding site and 2) the bisubstrate inhibitors, phosphorylated or not, interact only with the substrate-binding site of type 3 17beta-HSD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».