Loss of Mll5 results in pleiotropic hematopoietic defects, reduced neutrophil immune function, and extreme sensitivity to DNA demethylation
Notice bibliographique
Résumé
MLL5 is a divergent member of the Drosophila Trithorax-related (SET) domain and plant homeodomain (PHD) domain-containing chromatin regulators that are involved in the regulation of transcriptional "memory" during differentiation. Human MLL5 is located on chromosome 7q22, which frequently is deleted in myeloid leukemias, suggesting a possible role in hemopoiesis. To address this question, we generated a loss-of-function allele (Mll5(tm1Apa)) in the murine Mll5 locus. Unlike other Mll genes, Mll5(tm1Apa) homozygous mice are viable but display defects in immunity and hematopoiesis. First, Mll5(tm1Apa) homozygous mice show increased susceptibility to spontaneous eye infections, associated with a cell-autonomous impairment of neutrophil function. Second, Mll5(tm1Apa/tm1Apa) mice exhibit a mild impairment of erythropoiesis. Third, Mll5(tm1Apa/tm1Apa) hematopoietic stem cells (HSCs) have impaired competitive repopulating capacity both under normal conditions and when subjected to self-renewal stimulation by NUP98-HOXA10. Fourth, Mll5(tm1Apa) homozygous HSCs show a dramatic sensitivity to DNA demethylation-induced differentiation (5-azadeoxycytidine). Taken together, our data show that MLL5 is involved in terminal myeloid differentiation and the regulation of HSC self-renewal by a mechanism that involves DNA methylation. These data warrant investigation of MLL5 expression levels as a predictive marker of demethylating-agent response in patients with myelodysplastic syndromes and leukemias and identify MLL5 as a key regulator of normal hematopoiesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».