Forecasting CYP2D6 and CYP3A4 Risk with a Global/Local Fusion Model of CYP450 Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
This work presents a method to utilize the ever-expanding corporate collections of CYP450 inhibition data to forecast the future risk of compounds not yet synthesized. The global/local fusion method differs from existing QSAR methods, in that each prediction is derived from a custom-built QSAR model, constructed on-the-fly, using a customized training set assembled for each prediction. It uses a consensus of global and local descriptor-based models along with pharmacophore-based fingerprint similarity to form a prediction and to assess the uncertainty of the prediction on a case-by-case basis. We also present a new forward prediction testing and validation scheme in which the corporate dataset is split chronologically, and predictions for a molecule are based on the pool of existing data available before the molecule is registered and tested. The validation accuracy of the CYP2D6 and CYP3A4 models approaches the underlying accuracy of the data, about 0.4 log IC50 units standard error (or nearly 70% r(2) correlation) for the most confident predictions, and extends to about 0.6 log IC50 units standard error (or under 30% r(2) correlation) for the least confident predictions. As a classification model for CYP2D6 and CYP3A4 activity, the validation accuracy is about 79% for predicted actives and 85% for predicted inactives, which is consistent with existing published models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».