Genetic loss of D‐amino acid oxidase activity reverses schizophrenia‐like phenotypes in mice
Notice bibliographique
Résumé
Reduced function of the N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) has been implicated in the pathophysiology of schizophrenia. The NMDAR contains a glycine binding site in its NR1 subunit that may be a useful target for the treatment of schizophrenia. In this study, we assessed the therapeutic potential of long-term increases in the brain levels of the endogenous NMDAR glycine site agonist D-serine, through the genetic inactivation of its catabolic enzyme D-amino acid oxidase (DAO) in mice. The effects of eliminating DAO function were investigated in mice that display schizophrenia-related behavioral deficits due to a mutation (Grin 1(D481N)) in the NR1 subunit that results in a reduction in NMDAR glycine affinity. Grin 1(D481N) mice show deficits in sociability, prolonged latent inhibition, enhanced startle reactivity and impaired spatial memory. The hypofunctional Dao 1(G181R) mutation elevated brain levels of D-serine, but alone it did not affect performance in the behavioral measures. Compared to animals with only the Grin 1(D481N) mutation, mice with both the Dao1(G181R) and Grin 1(D481N) mutations displayed an improvement in social approach and spatial memory retention, as well as a reversal of abnormally persistent latent inhibition and a partial normalization of startle responses. Thus, an increased level of D-serine resulting from decreased catalysis corrected the performance of mice with deficient NMDAR glycine site activation in behavioral tasks relevant to the negative and cognitive symptoms of schizophrenia. Diminished DAO activity and elevations in D-serine may serve as an effective therapeutic intervention for the treatment of psychiatric symptoms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».