Identification and characterization of inhibitors of G protein-coupled receptor kinase 6 (GRK6) as potential therapeutics for multiple myeloma
Notice bibliographique
Résumé
Multiple myeloma (MM) is one of the most common hematological malignancies, but current therapy options are limited to high-dose chemotherapy or high-risk stem-cell transplantation. In a recent kinome-wide RNAi study by Tiedemann and colleagues (2010), the G-protein coupled receptor kinase 6 (GRK6) was identified as a critical kinase required for survival of MM cells. This study also suggests that MM cells, but not other cell types, are dependent on GRK6; and that gene silencing by shRNA or siRNA of GRK6, but not other GRKs, results in decreased survival. At present, the G protein-coupled receptor (GPCR) signaling mediated by GRK6 in MM cells is not well understood. Through gene silencing techniques and expression of either the wild-type or kinase-dead form of GRK6 protein, we determined that a functional GRK6 kinase domain is required for survival of MM cells. These findings helped validate that the GRK6 kinase domain is a potential target for MM, and have spurred the investigation of small molecule kinase inhibitors of GRK6. By screening a cassette of compounds that are known as kinase inhibitors, compounds with moderate potency in preliminary biochemical assays were identified and further evaluated. As part of this effort we identified CX-4945, which is a known potent and selective ATP-competitive small molecule protein kinase CK2 inhibitor (IC₅₀ of 1 nM for recombinant human CK2α) as a moderately potent inhibitor of GRK6 (IC₅₀ on GRK6 = 300-500 nM). Herein we describe the design and synthesis of novel analogs of CX-4945 and key structure activity relationships (SAR) of this chemical series against GRK6 that serve as a platform for further optimization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».