Assessing drug distribution in tissues expressing P-glycoprotein through physiologically based pharmacokinetic modeling: model structure and parameters determination
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The expression and activity of P-glycoproteins due to genetic or environmental factors may have a significant impact on drug disposition, drug effectiveness or drug toxicity. Hence, characterization of drug disposition over a wide range of conditions of these membrane transporters activities is required to better characterize drug pharmacokinetics and pharmacodynamics. This work aims to improve our understanding of the impact of P-gp activity modulation on tissue distribution of P-gp substrate. METHODS: A PBPK model was developed in order to examine activity and expression of P-gp transporters in mouse brain and heart. Drug distribution in these tissues was first represented by a well-stirred (WS) model and then refined by a mechanistic transport-based (MTB) model that includes P-gp mediated transport of the drug. To estimate transport-related parameters, we developed an original three-step procedure that allowed extrapolation of in vitro measurements of drug permeability to the in vivo situation. The model simulations were compared to a limited set of data in order to assess the model ability to reproduce the important information of drug distributions in the considered tissues. RESULTS: This PBPK model brings insights into the mechanism of drug distribution in non eliminating tissues expressing P-gp. The MTB model accounts for the main transport mechanisms involved in drug distribution in heart and brain. It points out to the protective role of P-gp at the blood-brain barrier and represents thus a noticeable improvement over the WS model. CONCLUSION: Being built prior to in vivo data, this approach brings an interesting alternative to fitting procedures, and could be adapted to different drugs and transporters. The physiological based model is novel and unique and brought effective information on drug transporters.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».