Tissue transglutaminase acylation: Proposed role of conserved active site Tyr and Trp residues revealed by molecular modeling of peptide substrate binding
Notice bibliographique
Résumé
Transglutaminases (TGases) catalyze the cross-linking of peptides and proteins by the formation of gamma-glutamyl-epsilon-lysyl bonds. Given the implication of tissue TGase in various physiological disorders, development of specific tissue TGase inhibitors is of current interest. To aid in the design of peptide-based inhibitors, a better understanding of the mode of binding of model peptide substrates to the enzyme is required. Using a combined kinetic/molecular modeling approach, we have generated a model for the binding of small acyl-donor peptide substrates to tissue TGase from red sea bream. Kinetic analysis of various N-terminally derivatized Gln-Xaa peptides has demonstrated that many CBz-Gln-Xaa peptides are typical in vitro substrates with K(M) values between 1.9 mM and 9.4 mM, whereas Boc-Gln-Gly is not a substrate, demonstrating the importance of the CBz group for recognition. Our binding model of CBz-Gln-Gly on tissue TGase has allowed us to propose the following steps in the acylation of tissue TGase. First, the active site is opened by displacement of conserved W329. Second, the substrate Gln side chain enters the active site and is stabilized by hydrophobic interaction with conserved residue W236. Third, a hydrogen bond network is formed between the substrate Gln side chain and conserved residues Y515 and the acid-base catalyst H332 that helps to orient and activate the gamma-carboxamide group for nucleophilic attack by the catalytic sulphur atom. Finally, an H-bond with Y515 stabilizes the oxyanion formed during the reaction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».