p53-Mediated Biliary Defects Caused by Knockdown of cirh1a, the Zebrafish Homolog of the Gene Responsible for North American Indian Childhood Cirrhosis
Notice bibliographique
Résumé
North American Indian Childhood Cirrhosis (NAIC) is a rare, autosomal recessive, progressive cholestatic disease of infancy affecting the Cree-Ojibway first Nations of Quebec. All NAIC patients are homozygous for a missense mutation (R565W) in CIRH1A, the human homolog of the yeast nucleolar protein Utp4. Utp4 is part of the t-Utp subcomplex of the small subunit (SSU) processome, a ribonucleoprotein complex required for ribosomal RNA processing and small subunit assembly. NAIC has thus been proposed to be a primary ribosomal disorder (ribosomopathy); however, investigation of the pathophysiologic mechanism of this disease has been hindered by lack of an animal model. Here, using a morpholino oligonucleotide (MO)-based loss-of-function strategy, we have generated a model of NAIC in the zebrafish, Danio rerio. Zebrafish Cirhin shows substantial homology to the human homolog, and cirh1a mRNA is expressed in developing hepatocytes and biliary epithelial cells. Injection of two independent MOs directed against cirh1a at the one-cell stage causes defects in canalicular and biliary morphology in 5 dpf larvae. In addition, 5 dpf Cirhin-deficient larvae have dose-dependent defects in hepatobiliary function, as assayed by the metabolism of an ingested fluorescent lipid reporter. Previous yeast and in vitro studies have shown that defects in ribosome biogenesis cause stabilization and nuclear accumulation of p53, which in turn causes p53-mediated cell cycle arrest and/or apoptosis. Thus, the nucleolus appears to function as a cellular stress sensor in some cell types. In accordance with this hypothesis, transcriptional targets of p53 are upregulated in Cirhin-deficient zebrafish embryos, and defects in biliary function seen in Cirhin-deficient larvae are completely abrogated by mutation of tp53. Our data provide the first in vivo evidence of a role for Cirhin in biliary development, and support the hypothesis that congenital defects affecting ribosome biogenesis can activate a cellular stress response mediated by p53.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».