Egr-1 inhibits the expression of extracellular matrix genes in chondrocytes by TNFα-induced MEK/ERK signalling
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: TNFalpha is increased in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. TNFalpha activates mitogen-activated kinase kinase (MEK)/extracellular regulated kinase (ERK) in chondrocytes; however, the overall functional relevance of MEK/ERK to TNFalpha-regulated gene expression in chondrocytes is unknown. METHODS: Chondrocytes were treated with TNFalpha with or without the MEK1/2 inhibitor U0126 for 24 hours. Microarray analysis and real-time PCR analyses were used to identify genes regulated by TNFalpha in a MEK1/2-dependent fashion. Promoter/reporter, immunoblot, and electrophoretic mobility shift assays were used to identify transcription factors whose activity in response to TNFalpha was MEK1/2 dependent. Decoy oligodeoxynucleotides bearing consensus transcription factor binding sites were introduced into chondrocytes to determine the functionality of our results. RESULTS: Approximately 20% of the genes regulated by TNFalpha in chondrocytes were sensitive to U0126. Transcript regulation of the cartilage-selective matrix genes Col2a1, Agc1 and Hapln1, and of the matrix metalloproteinase genes Mmp-12 and Mmp-9, were U0126 sensitive--whereas regulation of the inflammatory gene macrophage Csf-1 was U0126 insensitive. TNFalpha-induced regulation of Sox9 and NFkappaB activity was also U0126 insensitive. Conversely, TNFalpha-increased early growth response 1 (Egr-1) DNA binding was U0126 sensitive. Transfection of chondrocytes with cognate Egr-1 oligodeoxynucleotides attenuated the ability of TNFalpha to suppress Col2a1, Agc1 or Hapln1 mRNA expression. CONCLUSIONS: Our results suggest that MEK/ERK and Egr1 are required for TNFalpha-regulated catabolic and anabolic genes of the cartilage extracellular matrix, and hence may represent potential targets for drug intervention in osteoarthritis or rheumatoid arthritis.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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