Activation and Regulation of Toll-like Receptor 9: CpGs and Beyond
Notice bibliographique
Résumé
Toll-like receptor 9 has been the focus of considerable research attention for the ability to modulate its activity, and subsequent innate immune responses, through DNA-based immunotherapeutics. Nucleic acids are attractive as therapeutics for their low cost, chemical stability and ease of production. While the ability for TLR9 to be differentially regulated by nucleic acids of varying sequences and structures offers flexibility for immunotherapeutic design, it also necessitates a more comprehensive characterization of these agonists in terms of how these structural parameters correlate with the activation of unique cellular responses. Despite the utilization of TLR9 agonists in human trials these issues have not been adequately addressed. While a wealth of cell stimulation experiments demonstrate the preferential ability for nucleic acids which contain unmethylated cytosine-phosphate-guanine (CpG) motifs to initiate innate immune responses this has not been supported by binding investigations from which largely contradictory information has emerged with respect to the ability of TLR9 to bind nucleic acids in a sequence-dependent fashion. Recent models help to reconcile this apparent contradiction by suggesting that while TLR9 activation is specific for CpG-containing nucleic acids, the receptor binds, and is functionally influenced by, nucleic acids in a sequence-independent fashion. We have proposed a model in which the absolute concentration of nucleic acids modulates the sensitivity of the receptor in a sequence-dependent fashion while activation is specifically achieved by CpG-containing ligands. In this review we reconsider the literature from the perspective of this new appreciation of the functional complexity of TLR9 ligand binding and higher-order regulation with discussion of the implications for immunotherapeutic targeting of TLR9.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».