A novel functional polymorphism in the uridine diphosphate–glucuronosyltransferase 2B7 promoter with significant impact on promoter activity
Notice bibliographique
Résumé
To clarify the molecular determinants of the metabolic variability of morphine, we searched for genetic polymorphisms in the gene for uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7) and evaluated their functional impact in vitro and in patients with cancer receiving long-term morphine therapy. Genetic analysis revealed the existence of 8 single-nucleotide polymorphisms (SNPs), 6 of which are tightly linked and are at positions -1248, -1241, -1054, -842, -268, and -102 relative to the hepatic start site. In contrast, an SNP at position -66 occurs independently, whereas a novel variation at position -79 appears to be in linkage disequilibrium with the codon 268 SNP (UGT2B7*2). At least 4 haplotypes were observed in white subjects included in the initial SNP screening. On functional in vitro characterization, promoter-reporter gene constructs with the -79 variation displayed 2.5- to 7-fold less activity compared with the wild-type construct in Caco-2 colon cells and HepG2 hepatoma cells, respectively (P =.015 and P <.001, respectively). To investigate a possible effect of the -79 variation in vivo, serum morphine and morphine glucuronide concentrations were measured by liquid chromatography-mass spectrometry in patients with cancer who received long-term oral morphine therapy, and subjects were then genotyped for the -79 polymorphism. Among 175 patients with normal hepatic and renal function, 6 were heterozygous for the -79 variation, and the morphine-6-glucuronide (M6G)/morphine and morphine-3-glucuronide (M3G)/morphine ratios versus those in the 169 noncarriers were 5.9 +/- 3.5 versus 7.1 +/- 7.0 for M6G/morphine (P =.96) and 31.2 +/- 17.1 versus 42.9 +/- 31.2 for M3G/morphine (P =.53), respectively. Further studies in larger samples are needed to make conclusions about the possible clinical relevance of the -79 polymorphism in the UGT2B7 gene.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».