The Combi-Targeting Concept: Chemical Dissection of the Dual Targeting Properties of a Series of “Combi-Triazenes”
Notice bibliographique
Résumé
The combi-targeting concept postulates that a molecule termed a "combi-molecule" designed to interact with an oncoreceptor on its own and allowed to further degrade to another more stable inhibitor of the latter receptor + a DNA-damaging species should be more potent than the individual combination of the same inhibitor with a DNA-damaging agent in cells expressing the targeted receptor. Recently, using the epidermal growth factor receptor (EGFR) as a target, we demonstrated the feasibility of combi-molecules with dual EGFR/DNA-targeting properties and with the ability to degrade to another potent inhibitor of EGFR. However, despite a clear demonstration of their superior potency when compared with classical combinations in EGFR-expressing cells, the true contribution of each fragment of the combi-molecules to their overall antiproliferative activity remained elusive. Here, we report a structure-function approach whereby a series of quinazoline-based "combi-triazenes" were altered to either abrogate the affinity of the EGFR-targeting quinazoline head or to suppress the DNA-damaging property of the triazene tail. The results showed that (a) inactivation of the quinazoline head by appending an N-methylaniline group to its 4-position reduced EGFR tyrosine kinase (TK) inhibitory activity by ca. 200-fold and decreased the ability of the combi-molecule to block serum-induced growth stimulation in c-erbB2 transfected NIH3T3 cells by ca. 10-fold, (b) abrogation of the alkylating activity or the DNA-damaging potential of the triazene tail by forming 3,3-dimethyltriazenes did not suppress EGFR TK inhibitory affinity but decreased the antiproliferative activity in basal growth assays, and (c) the antiproliferative activities of the monoalkyltriazenes that possessed binary EGFR TK inhibitory and alkylating activities were superior to those of their monotargeted counterparts. The results in toto suggest that each component of the dual targeting property of combi-triazenes plays a critical role in their overall antiproliferative activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».