Glucose controls CREB activity in islet cells via regulated phosphorylation of TORC2
Notice bibliographique
Résumé
CREB is a cAMP- and calcium-responsive transcriptional activator that is required for islet beta cell proliferation and survival. Glucose and incretin hormones elicit beta cell insulin secretion and promote synergistic CREB activity by inducing the nuclear relocalization of TORC2 (also known as Crtc2), a coactivator for CREB. In islet cells under basal conditions when CREB activity is low, TORC2 is phosphorylated and sequestered in the cytoplasm by 14-3-3 proteins. In response to feeding stimuli, TORC2 is dephosphorylated, enters the nucleus, and binds to CREB located at target gene promoters. The dephosphorylation of TORC2 at Ser-171 in response to cAMP is insufficient to account for the dynamics of TORC2 localization and CREB activity in islet cells. Here, we identify Ser-275 of TORC2 as a 14-3-3 binding site that is phosphorylated under low glucose conditions and which becomes dephosphorylated by calcineurin in response to glucose influx. Dephosphorylation of Ser-275 is essential for both glucose and cAMP-mediated activation of CREB in beta cells and islets. Using a cell-based screen of 180 human protein kinases, we identified MARK2, a member of the AMPK family of Ser/Thr kinases, as a Ser-275 kinase that blocks TORC2:CREB activity. Taken together, these data provide the mechanistic underpinning for how cAMP and glucose cooperatively promote a transcriptional program critical for islet cell survival, and identifies MARK2 as a potential target for diabetes treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».