Indolopyridones Inhibit Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase with a Novel Mechanism of Action
Notice bibliographique
Résumé
We have discovered a novel class of human immunodeficiency virus (HIV) reverse transcriptase (RT) inhibitors that block the polymerization reaction in a mode distinct from those of the nucleoside or nucleotide RT inhibitors (NRTIs) and nonnucleoside RT inhibitors (NNRTIs). For this class of indolopyridone compounds, steady-state kinetics revealed competitive inhibition with respect to the nucleotide substrate. Despite substantial structural differences with classical chain terminators or natural nucleotides, these data suggest that the nucleotide binding site of HIV RT may accommodate this novel class of RT inhibitors. To test this hypothesis, we have studied the mechanism of action of the prototype compound indolopyridone-1 (INDOPY-1) using a variety of complementary biochemical tools. Time course experiments with heteropolymeric templates showed "hot spots" for inhibition following the incorporation of pyrimidines (T>C). Moreover, binding studies and site-specific footprinting experiments revealed that INDOPY-1 traps the complex in the posttranslocational state, preventing binding and incorporation of the next complementary nucleotide. The novel mode of action translates into a unique resistance profile. While INDOPY-1 susceptibility is unaffected by mutations associated with NNRTI or multidrug NRTI resistance, mutations M184V and Y115F are associated with decreased susceptibility, and mutation K65R confers hypersusceptibility to INDOPY-1. This resistance profile provides additional evidence for active site binding. In conclusion, this class of indolopyridones can occupy the nucleotide binding site of HIV RT by forming a stable ternary complex whose stability is mainly dependent on the nature of the primer 3' end.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».