Mutations E44D and V118I in the Reverse Transcriptase of HIV-1 Play Distinct Mechanistic Roles in Dual Resistance to AZT and 3TC
Notice bibliographique
Résumé
Retroviral resistance to AZT and 3TC has been associated with two different mechanisms. The M184V mutation in the reverse transcriptase (RT) of the human immunodeficiency virus, type 1 (HIV-1) diminishes the incorporation of 3TC-monophosphate (3TC-MP), whereas AZT resistance-conferring mutations were shown to facilitate the phosphorolytic excision of incorporated AZT-MP in the presence of ATP. Both mechanisms show a certain degree of incompatibility; however, previous clinical data revealed that mutations E44D and V118I, when present in a background of classical AZT mutations (M41L, D67N, L210W, and T215Y), confer dual resistance to AZT and 3TC. We have purified RT enzymes that contain E44D and V118I either alone or in a background of different combinations of AZT mutations to study the underlying biochemical mechanisms. We found that enzymes containing E44D in a background of these latter mutations increase the efficiency of excision of 3TC-MP. Unexpectedly, V118I-containing enzymes show dramatic reductions in rates of incorporation of AZT-MP and 3TC-MP. The V118I mutant is also associated with diminished rates of ATP-dependent primer unblocking. The additional presence of mutations M41L, D67N, L210W, and T215Y can partially neutralize this deficit, which helps to explain the concurrent presence of these changes in resistant isolates. These biochemical data make clear that mutations E44D and V118I play distinct mechanistic roles in dual resistance to AZT and 3TC. Our findings are consistent with an increasing number of clinical studies suggesting that the V118I cluster constitutes a novel pathway for HIV resistance to multiple nucleotide analogue RT inhibitors.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».