Inhibiting mitochondrial-dependent proteolysis of Mcl-1 promotes resistance to DNA damage
Notice bibliographique
Résumé
Elimination of myeloid leukemia cell 1 (Mcl-1) is an early event in the onset of cell death following DNA damage and, in many settings, plays a critical role in dictating the success of chemotherapeutic agents. Following DNA damage, Mcl-1 is rapidly and efficiently targeted to the 26S proteasome through the action of E3 ubiquitin ligases. Tumors having acquired lesions that lead to stabilization of Mcl-1 are highly aggressive and have a poorer prognosis. Herein, we further characterize an additional mechanism of Mcl-1 proteolysis that is proteasome-independent but mitochondrial-dependent. A mitochondrial targeting signal located in the N terminus of Mcl-1 is essential for targeting Mcl-1 to this alternative degradative avenue. We demonstrate that the Akt/mTORC1 survival pathway protects Mcl-1 from mitochondrial-dependent proteolysis. Disrupting Mcl-1 inner mitochondrial targeting improves the pro-survival capacity of Mcl-1 both ex vivo and in vivo in the well-characterized mouse Eμ-Myc lymphoma model. Our data uncover an important relationship between the mitochondria and the Mcl-1 N terminus in dictating cell fate following DNA damage.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».