Inhibiting mitochondrial-dependent proteolysis of Mcl-1 promotes resistance to DNA damage
Notice bibliographique
Résumé
Elimination of myeloid leukemia cell 1 (Mcl-1) is an early event in the onset of cell death following DNA damage and, in many settings, plays a critical role in dictating the success of chemotherapeutic agents. Following DNA damage, Mcl-1 is rapidly and efficiently targeted to the 26S proteasome through the action of E3 ubiquitin ligases. Tumors having acquired lesions that lead to stabilization of Mcl-1 are highly aggressive and have a poorer prognosis. Herein, we further characterize an additional mechanism of Mcl-1 proteolysis that is proteasome-independent but mitochondrial-dependent. A mitochondrial targeting signal located in the N terminus of Mcl-1 is essential for targeting Mcl-1 to this alternative degradative avenue. We demonstrate that the Akt/mTORC1 survival pathway protects Mcl-1 from mitochondrial-dependent proteolysis. Disrupting Mcl-1 inner mitochondrial targeting improves the pro-survival capacity of Mcl-1 both ex vivo and in vivo in the well-characterized mouse Eμ-Myc lymphoma model. Our data uncover an important relationship between the mitochondria and the Mcl-1 N terminus in dictating cell fate following DNA damage.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».