Permissiveness of Human Cancer Cells to Oncolytic Bovine Herpesvirus 1 Is Mediated in Part by KRAS Activity
Notice bibliographique
Résumé
UNLABELLED: Oncolytic viruses (OVs) are attractive avenues of cancer therapy due to the absence of toxic side effects often seen with current treatment modalities. Bovine herpesvirus 1 (BHV-1) is a species-specific virus that does not induce cytotoxicity in normal primary human cells but can infect and kill various human immortalized and transformed cell lines. To gain a better understanding of the oncolytic breadth of BHV-1, the NCI panel of established human tumor cell lines was screened for sensitivity to the virus. Overall, 72% of the panel is permissive to BHV-1 infection, with corresponding decreases in cellular viability. This sensitivity is in comparison to a sensitivity of only 32% for a herpes simplex virus 1 (HSV-1)-based oncolytic vector. Strikingly, while 35% of the panel supports minimal or no BHV-1 replication, significant decreases in cellular viability still occur. These data suggest that BHV-1 is an OV with tropism for multiple tumor types and is able to induce cytotoxicity independent of significant virus replication. In contrast to other species-specific OVs, cellular sensitivity to BHV-1 does not correlate with type I interferon (IFN) signaling; however, mutations in KRAS were found to correlate with high levels of virus replication. The knockdown or overexpression of KRAS in human tumor cell lines yields modest changes in viral titers; however, overexpression of KRAS in normal primary cells elicits permissivity to BHV-1 infection. Together, these data suggest that BHV-1 is a broad-spectrum OV with a distinct mechanism of tumor targeting. IMPORTANCE: Cancer remains a significant health issue, and novel treatments are required, particularly for tumors that are refractory to conventional therapies. Oncolytic viruses are a novel platform given their ability to specifically target tumor cells while leaving healthy cells intact. For this strategy to be successful, a fundamental understanding of virus-host interactions is required. We previously identified bovine herpesvirus 1 as a novel oncolytic virus with many unique and clinically relevant features. Here, we show that BHV-1 can target a wide range of human cancer types, most potently lung cancer. In addition, we show that enhanced KRAS activity, a hallmark of many cancers, is one of the factors that increases BHV-1 oncolytic capacity. These findings hold potential for future treatments, particularly in the context of lung cancer, where KRAS mutations are a negative predictor of treatment efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».