Increased Citrullination of Histone H3 in Multiple Sclerosis Brain and Animal Models of Demyelination: A Role for Tumor Necrosis Factor-Induced Peptidylarginine Deiminase 4 Translocation
Notice bibliographique
Résumé
Modification of arginine residues by citrullination is catalyzed by peptidylarginine deiminases (PADs), of which five are known, generating irreversible protein structural modifications. We have shown previously that enhanced citrullination of myelin basic protein contributed to destabilization of the myelin membrane in the CNS of multiple sclerosis (MS) patients. We now report increased citrullination of nucleosomal histones by PAD4 in normal-appearing white matter (NAWM) of MS patients and in animal models of demyelination. Histone citrullination was attributable to increased levels and activity of nuclear PAD4. PAD4 translocation into the nucleus was attributable to elevated tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) protein. The elevated TNF-alpha in MS NAWM was not associated with CD3+ or CD8+ lymphocytes, nor was it associated with CD68+ microglia/macrophages. GFAP, a measure of astrocytosis, was the only cytological marker that was consistently elevated in the MS NAWM, suggesting that TNF-alpha may have been derived from astrocytes. In cell cultures of mouse and human oligodendroglial cell lines, PAD4 was predominantly cytosolic but TNF-alpha treatment induced its nuclear translocation. To address the involvement of TNF-alpha in targeting PAD4 to the nucleus, we found that transgenic mice overexpressing TNF-alpha also had increased levels of citrullinated histones and elevated nuclear PAD4 before demyelination. In conclusion, high citrullination of histones consequent to PAD4 nuclear translocation is part of the process that leads to irreversible changes in oligodendrocytes and may contribute to apoptosis of oligodendrocytes in MS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».